La bioinformática como herramienta para gestionar información heterogénea, extrayendo conocimiento sobre problemas clínicos/biomédicos, desde el diagnóstico por imagen hasta la identificación de variantes genéticas patógenas. En Struc. Bioinf. nos centramos en aquellos problemas que ocurren a nivel molecular. La mayoría de ellos están relacionados con la visión molecular de la enfermedad, especialmente la enfermedad genética. Ejemplos: variantes patógenas en secuencia codificante y no codificante. Estas variantes causan mal funcionamiento molecular; para entender este mal funcionamiento necesitamos entender primero la función y esto significa observar la estructura. Es importante señalar que la información que tenemos sobre la estructura determinará lo que sabemos sobre la función. Es decir: la calidad determina la utilidad.
Preguntas relevantes: (i) cómo determinar qué nivel de información queremos; (ii) cómo extraemos información 3D; (iii) cómo sacar conclusiones de lo que tenemos (buscando consistencia entre diferentes fuentes de evidencia), particularmente en el contexto de aplicaciones biomédicas.

A. ESTRUCTURA: EL LUGAR DE LA FUNCIÓN
1) PRINCIPIOS DE BIOLOGÍA ESTRUCTURAL
1.1 Función a nivel de secuencia.
• Clase magistral

• Dominios, regiones desordenadas, regiones repetitivas.
• Valor y limitaciones. Es útil para una primera evaluación del impacto de las variantes de proteínas; inadecuada para una comprensión más profunda. No tiene valor para el diseño de fármacos ni para una interpretación mecanicista de la enfermedad.

• Métodos de casos

• UniProt: el recurso más importante para obtener información general sobre proteínas.
• Recursos específicos para dominios funcionales, regiones desordenadas y repetitivas. PFAM y SMART.

1.2 La estructura de las macromoléculas
• Clase magistral

• ¿Qué queremos decir con estructura? Ejemplos de 3D para diferentes macromoléculas, p. ej., proteínas, ARN, ADN y estructura de la cromatina.
• Aspectos clave relevantes de la función que dependen de la estructura: estabilidad e interacciones (el papel del entorno)

1.3 Relación entre la estructura y la función.
• Clase magistral

• El amplio espectro de la función de las proteínas. Anticuerpos, hemoglobina, a-galactosidasa, BRCA1, etc. Proteínas Moonlighting.
• ADN: la estructura del código genético
• Cromatina: el empaquetamiento es la clave para la compactación. Pero también requiere desempaquetamiento.

• Métodos de casos.

• PDB: La comprensión experimental de la estructura y las bases de datos de almacenamiento. PDB. EMDB.

1.4 ¿Qué partes de la estructura son relevantes para la función? Depende de la proteína. ¿Cómo nos permite la bioinformática conocerlas?
• Clase magistral.

• Entendiendo la estructura I. (i) La jerarquía de la estructura de las proteínas: 1D, 2D, 3D y cuaternaria. (ii) Núcleo/Superficie. (iii) La necesidad de tener una estructura 3D en muchos problemas.
• Entendiendo la estructura II. (i) La red de interacciones atómicas. No todas las interacciones son iguales (ii) La energética de las estructuras 3D. Predicciones de estabilidad de proteínas (iii) Complejos proteicos.
• Entendiendo la estructura III. Proteínas/regiones desordenadas. Recursos

B. USO DE BIOINFORMÁTICA PARA GENERAR INFORMACIÓN ESTRUCTURAL
2) EXTRACCIÓN DE INFORMACIÓN DE LA ESTRUCTURA: EXPLORACIÓN VISUAL Y ANÁLISIS COMPUTACIONAL.

• Clase magistral.

• Cómo recuperar información estructural experimental: (i) nombre de proteína/gen (uniprot); (ii) secuencia blast
• Posibles situaciones: ¿la estructura siempre está disponible?
• Elige tu software de visualización: PyMol / VMD
• ¿Qué mirar? Las diferentes representaciones que podemos elegir: Calpha, cadena principal, todos los átomos, enfocarse en regiones locales.
• Aclarar tu objetivo: entender la contribución de un residuo a la estabilidad o su interacción con otras moléculas, definir la cantidad de trabajo
• Herramientas: Arpeggio, String.
• Ten cuidado con lo que analizas: algunas estructuras no son significativas biológicamente, p. ej. contactos de cristales, etc. Trabajar con el monómero es la opción más segura, leer los artículos originales es el siguiente paso, consultar sitios web especializados como Eldorado (para RMN) o complejos biológicos en el EBI.

• Métodos de caso:

• PYMOL: Representación de variantes de secuencias de proteínas

3) GENERACIÓN DE INFORMACIÓN ESTRUCTURAL: PREDICCIÓN DE ESTRUCTURA
3.1 De la secuencia a la estructura: un problema clave.
• Clase magistral.

• Cómo la secuencia determina el 3D. ¿Por qué la predicción es un problema tan difícil?
• Alternativas: la relación más fundamental en biología molecular: conservación vs. estructura/estabilidad
• Otro principio fundamental: la conservación de la estructura más allá de la identidad de secuencia

• Métodos de caso:

• Homología. Alineamiento y comparación de secuencias.
• Construcción y comprensión de MSA: generalización de la comparación de secuencias a muchas secuencias. Un problema difícil: NP-completo. Herramientas principales: clustal, T-Coffee, Muscle, etc. Representación y edición de MSA.

• Métodos de casos:

• Comparación de estructuras. Más allá de la similitud de secuencias: alineando diferentes versiones de la misma estructura. Hallando cuán similares son las diferentes estructuras. Comparación de estructuras: DALI. Clasificación de estructuras: CATH, SCOP.

3.2 Homología/modelado comparativo.
• Clase magistral

• Predicción de la estructura de homólogos cercanos

1. El flujo de trabajo del modelado comparativo
2. Controles de calidad: PROSA, listados de programas, etc.
3. Modelado en línea: SwissProt

• Predicción de la estructura de homólogos/parálogos remotos: enhebrado
• El espacio de pliegues
• Enhebrado: principios y herramientas.

• Clase magistral

• Predicción de la estructura ab initio. AlphaFold: el nuevo paradigma.

3.3. Predicciones de desorden.
• Clase magistral

• Estado desordenado
• Predicción de desorden

4) APLICACIÓN DE LA BIOINFORMÁTICA ESTRUCTURAL EN BIOMEDICINA
5) APLICACIÓN DEL APRENDIZAJE AUTOMÁTICO PARA ENTENDER LAS ENFERMEDADES
• Clase magistral.

• Una introducción ligera a la inteligencia artificial y al aprendizaje automático.

• Métodos de casos.

• Construcción de un modelo de aprendizaje automático: cuatro pasos principales o Recuperación de variantes de secuencia de proteínas. Clínvar. HGMD. Mapeo de variantes de nuestra proteína: qué información necesitamos saber.
• Generar predicciones de patogenicidad para nuestras variantes. Polyphen-2, SIFT, PON-P2, CADD, REVEL, EVE, etc. o Predicción del impacto funcional vs. fenotipo clínico.

Clases magistrales: 15 horas 

Métodos del Caso: 15 horas 

Prácticas: 0 horas