Regulació metabòlica de la funció sinàptica i la cognició

Durant els processos d’aprenentatge i memòria, els estímuls externs produeixen ajustaments continus de la força sinàptica de les xarxes neuronals glutamatèrgiques de l’hipocamp. Aquest fenomen, anomenat plasticitat sinàptica, està fortament regulat pel nombre i la funció dels receptors de l’àcid α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiònic (AMPA) en el nivell postsinàptic. Els receptors AMPA intervenen en la majoria de transmissions excitatòries ràpides del sistema nerviós central. La seva circulació intracel·lular, des de diferents orgànuls (com el reticle endoplasmàtic, l’aparell de Golgi i les vesícules endosomals) cap a la membrana plasmàtica, està fortament regulat per una àmplia varietat de proteïnes. Al seu torn, la desregulació de la circulació dels receptors AMPA està lligada a la majoria de malalties neurològiques i neurodegeneratives, com la malaltia de l’Alzheimer i l’envelliment cognitiu.

Així mateix, el comportament dinàmic dels receptors AMPA està regulat també per diferents situacions metabòliques. De fet, hormones com la grelina (amb un efecte orexigènic: sensació de gana) o la leptina (amb efecte anorèctic: sacietat) fomenten la incorporació sinàptica dels receptors AMPA, la memòria i l’aprenentatge. Al contrari, les situacions de dejuni, les dietes altes en greixos o les malalties metabòliques impedeixen la transmissió del glutamat, la plasticitat sinàptica de l’hipocamp i la cognició. No obstant això, els mecanismes moleculars subjacents al control metabòlic d’aquests processos encara no s’han descobert per complet. És interessant que les anàlisis proteòmiques d’alta resolució han revelat que un dels constituents del complex (de receptors AMPA) és la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1) C. Les CPT1 són enzims que solen estar implicats en el transport d’àcids grassos de cadena llarga a través de la membrana mitocondrial. Tanmateix, la isoforma concreta del cervell de la CPT1C manifesta una activitat catalítica baixa in vitro i s’ubica al reticle endoplasmàtic de neurones, en especial a l’hipocamp. Els resultats previs del nostre laboratori han demostrat la implicació de la CPT1C de l’hipocamp en la cognició i l’espinogènesi. Ratolins knockout (KO) de CPT1C van mostrar que presentaven un aprenentatge espacial fortament compromès i una morfologia de l’espina dendrítica amb trastorns per l’increment de fil·lopodis immadurs i la disminució d’espines madures. Així mateix, acabem d’identificar la CPT1C com a regulador de l’eficàcia de la translació del receptors AMPA i, per tant, també transmissió sinàptica en l’hipocamp. A més, altres estudis han descrit la implicació de la CPT1C en la circulació de GluA1.

Actualment, ens interessa estudiar si la CPT1C estaria regulant els nivells sinàptics dels receptors AMPA en diferents situacions metabòliques. Aprofitant els enfocaments bioquímic i molecular, volem explorar si la CPT1C, a través de la seva vinculació amb la malonil-CoA, un precursor de la síntesi dels àcids grassos, estaria percebent en l’estat energètic neuronal i, en conseqüència, controlant el trànsit de receptors AMPA a la membrana plasmàtica.