Regulación metabólica de la función sináptica y la cognición

Durante los procesos de aprendizaje y memoria, los estímulos externos producen ajustes continuos de la fuerza sináptica de las redes neuronales glutamatérgicas del hipocampo. Este fenómeno, llamado plasticidad sináptica, está fuertemente regulado por el número y la función de los receptores del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) en el nivel postsináptico. Los receptores AMPA median en la mayoría de transmisiones excitatorias rápidas del sistema nervioso central. Su tráfico intracelular, desde diferentes orgánulos (como el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi y las vesículas endosomales) hacia la membrana plasmática, está fuertemente regulado por una amplia variedad de proteínas. A su vez, la desregulación del tráfico de los receptores AMPA está ligada a la mayoría de patologías neurológicas y neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento cognitivo.

Asimismo, el comportamiento dinámico de los receptores AMPA está regulado también por diferentes situaciones metabólicas. De hecho, hormonas como la ghrelina (con un efecto orexigénico: sensación de hambre) o la leptina (con efecto anoréxico: saciedad) fomentan la incorporación sináptica de los receptores AMPA, la memoria y el aprendizaje. Por el contrario, las situaciones de ayuno, las dietas altas en grasas o las enfermedades metabólicas impiden la transmisión del glutamato, la plasticidad sináptica del hipocampo y la cognición. No obstante, los mecanismos moleculares subyacentes al control metabólico de estos procesos todavía no se han descubierto por completo. Es interesante que los análisis proteómicos de alta resolución han revelado que uno de los constituyentes del complejo de receptores AMPA es la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1) C. Las CPT1 son enzimas que suelen estar implicadas en el transporte de ácidos grasos de cadena larga por la membrana mitocondrial. Sin embargo, la isoforma concreta del cerebro CPT1C manifiesta una actividad catalítica baja in vitro y se ubica en el retículo endoplásmico de neuronas, en especial en el hipocampo. Los resultados previos de nuestro laboratorio han demostrado la implicación de la CPT1C del hipocampo en la cognición y la espinogénesis. Ratones knockout (KO) de CPT1C mostraron que presentaban un aprendizaje espacial fuertemente comprometido y una morfología de las espinas dendríticas con trastornos debidos al incremento de filopodios inmaduros y la disminución de espinas maduras. Asimismo, acabamos de identificar la CPT1C como regulador de la eficacia del transporte de los receptores AMPA y por lo tanto también transmisión sináptica en el hipocampo. Además, otros estudios han descrito la implicación de la CPT1C en la circulación de GluA1.

Actualmente, nos interesa estudiar si la CPT1C estaría regulando los niveles sinápticos de los receptores AMPA en diferentes situaciones metabólicas. Aprovechando los enfoques bioquímico y molecular, queremos explorar si la CPT1C, a través de su vinculación con la malonil-CoA, un precursor de la síntesis de los ácidos grasos, estaría percibiendo en el estado energético de la neurona y, en consecuencia, controlando la circulación de receptores AMPA en la membrana plasmática.