El interés investigador de la Dra. Silvia Ginés se centra en comprender los mecanismos moleculares de la patología de la enfermedad de Huntington (EH). La EH es un trastorno neurodegenerativo hereditario autosómico dominante, caracterizado clásicamente por déficits motores progresivos y comúnmente asociado a la neurodegeneración estriatal. Sin embargo, décadas de investigación han establecido desde hace mucho tiempo que las alteraciones psiquiátricas y la función cognitiva disminuyen en las etapas premanifiesta y temprana de la EH, años antes de que aparezcan los síntomas motores. Por lo tanto, la estrategia terapéutica “perfecta” será aquella en la que, al apuntar a una sola molécula o a una vía específica, se puedan mejorar la memoria temprana y los trastornos emocionales, mientras se ralentiza o previene la progresión motora.
En la búsqueda de este “objetivo perfecto” nos hemos centrado en tres proyectos principales:
1. FUNCIONES DIVERGENTES DE P75NTR Y TRKB EN LA NEUROPROTECCIÓN Y COGNICIÓN.
Las neurotrofinas desempeñan un papel fundamental en la neuroprotección y la plasticidad sináptica. Entre las diferentes neurotrofinas, el BDNF es el mejor caracterizado por su papel en la regulación tanto de la actividad neuronal como de la supervivencia. Nuestro laboratorio ha demostrado una expresión alterada de los receptores de BDNF, TrkB y p75NTR, en modelos de ratón con EH y en cerebro humano con EH asociada con la pérdida de la función de BDNF. Con base en estos resultados, estamos trabajando en la hipótesis de que los enfoques neuroprotectores de BDNF deberían apuntar a la señalización de BDNF en lugar de la administración de BDNF mediante la integración de la inhibición de p75NTR y la activación de TrkB.
2. CDK5 COMO DIAN FARMACOLÓGICO PARA EL TRATAMIENTO DE DETERIOROS NEUROPSIQUIÁTRICOS, COGNITIVOS Y MOTORES
Cdk5 es una serina/treonina quinasa con alta actividad en el sistema nervioso central, cuya actividad es crítica para diferentes funciones neuronales. Además de sus acciones fisiológicas, la actividad aberrante de Cdk5 es un determinante importante en la disfunción neuronal asociada a enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas. Estamos centrados en diseñar nuevas terapias dirigidas a la actividad de Cdk5 como tratamiento general para prevenir o mejorar los síntomas motores, cognitivos y depresivos en la EH.
3. BENEFICIOS TERAPÉUTICOS DE LA INHIBICIÓN DE HDAC PARA TRATAR LA DISMINUCIÓN COGNITIVA Y DE MEMORIA DE LA HD.
Las histonas desacetilasas (HDAC) se han implicado en la EH como refuerzo de aberraciones transcripcionales que ayudan a causar deterioros cognitivos y de memoria. Utilizamos ratones con EH para evaluar los beneficios terapéuticos de los inhibidores selectivos de HDAC. Se predice que estos inhibidores tendrán una eficacia dual: estabilizarán las repeticiones CAG en el gen de la EH y también mejorarán la memoria a largo plazo.
Líneas de investigación actuales:
Receptores TrkB y p75 en la EH: funciones divergentes en la neuroprotección y la cognición.
• Vía Cdk5 en la EH: inductor de la muerte celular y modulador de la plasticidad sináptica
• Déficits transcripcionales: papel de los inhibidores de HDAC
• Papel del sistema dopaminérgico en la depresión
• Disfunción cortical como evento temprano en la EH
Tecnologías / métodos

• Bioquímica y Biología Celular: Cultivos primarios de neuronas estriatales, corticales e hipocampales, expresión de proteínas recombinantes, purificación de sinaptosomas (fracciones pre y postsinápticas), estudios de interacción de proteínas.
• Estudios morfológicos: técnicas de tinción DiOlistic Gene Gun o Golgi para analizar la densidad y morfología de las espinas dendríticas.
• Inyección estereotáxica de virus o fármacos en regiones específicas del cerebro.
• Producción de nuevos ratones transgénicos o knockout y análisis de comportamiento: Análisis de tareas dependientes del corticoestriatal y del hipocampo mediante el uso de pruebas de comportamiento específicas (laberinto de Morris Water, localización y reconocimiento de objetos novedosos, evitación pasiva, laberinto en T, rotarod acelerante, rotarod fijo) .
Publicaciones destacadas

· Giralt A, Brito V, Chevy Q, Simonnet C, Otsu Y, Cifuentes-Díaz C, de Pins B, Coura R, Alberch J, Ginés S, Poncer JC, Girault JA. Pyk2 modula las sinapsis excitadoras del hipocampo y contribuye a los déficits cognitivos en un modelo de enfermedad de Huntington. Comuna Nacional. 30 de mayo de 2017;8:15592. doi: 10.1038/ncomms15592.

· Suelves N, Kirkham-McCarthy L, Lahue RS, Ginés S. Un inhibidor selectivo de la histona desacetilasa 3 previene los déficits cognitivos y suprime las expansiones de repeticiones CAG estriatales en ratones con enfermedad de Huntington. Sci Rep. 20 de julio de 2017; 7 (1): 6082. doi: 10.1038/s41598-017-05125-2.

· Brito V, Giralt A, Enriquez-Barreto L, Puigdellívol M, Suelves N, Zamora-Moratalla A, Ballesteros JJ, Martín ED, Dominguez-Iturza N, Morales M, Alberch J, Ginés S (2014) Receptor de neurotrofina p75(NTR ) media la disfunción sináptica y de la memoria asociada a la enfermedad de Huntington. J Clin invertir. 12(10):4411-28.

· Cherubini M, Puigdellívol M, Alberch J, Ginés S (2015) Fisión mitocondrial mediada por Cdk5: un actor clave en la toxicidad dopaminérgica en la enfermedad de Huntington. Biochim Biophys Acta. 1852 (10 puntos A): 2145-60.

· Puigdellívol M, Cherubini M, Brito V, Giralt A, Suelves N, Ballesteros J, Zamora-Moratalla A, Martín ED, Eipper BA, Alberch J, Ginés S (2015) Un papel de Kalirin-7 en la disfunción sináptica corticostriatal en la enfermedad de Huntington enfermedad. Hum Mol Genet. 24(25):7265-85.